Comprendiendo la Bioquímica del Síndrome de Down
El síndrome de Down es un trastorno multisistémico causado por la presencia de una tercera copia, ya sea total o parcial, del cromosoma 21. Esta anomalía genética se asocia con discapacidad intelectual, problemas visuales, deficiencias auditivas, convulsiones, demencia, complicaciones cardíacas y musculares, y anomalías gastrointestinales, entre otros.
A menudo, no se comprende completamente la fisiopatología y la bioquímica subyacente del síndrome de Down. ¿Qué significa interpretarlo desde una perspectiva bioquímica? Significa verlo como una enfermedad metabólica.
Alteraciones Metabólicas en el Síndrome de Down
El síndrome de Down presenta una alteración en el metabolismo energético, que parece ser un determinante significativo en el desarrollo de fenotipos patológicos asociados con la condición. Para que ocurra una reacción química, necesitamos una molécula llamada adenosina trifosfato (ATP). El ATP se produce en las mitocondrias, que luego liberan ATP en las células para facilitar varias reacciones químicas, incluyendo la conversión de proteínas, aminoácidos y vitaminas; esencialmente, todas las reacciones necesarias para el correcto funcionamiento celular.
Sin embargo, en la trisomía 21, hay una deficiencia en el sistema energético. Muchos niños con síndrome de Down tienen una función mitocondrial deteriorada, lo que lleva a varias diferencias fenotípicas. Esta disfunción mitocondrial contribuye a diferencias en los resultados del desarrollo, como habilidades para el habla, deficiencias musculares, tendencias hacia la obesidad o enfermedades cardíacas, y más. Los cromosomas están compuestos por genes, y estos genes se expresan de diferentes maneras.
Disfunción Mitocondrial y Estrés Oxidativo
Los defectos mitocondriales en el síndrome de Down llevan a un aumento del estrés oxidativo y alteraciones en el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Esto resulta en una producción reducida de energía y disfunción celular, dependiendo de los genes expresados en la copia extra del cromosoma 21.
Enfoque Bioquímico del Síndrome de Down
Interpretar el síndrome de Down desde un punto de vista bioquímico es crucial para identificar nuevos objetivos farmacológicos y establecer estrategias preventivas para mitigar los trastornos metabólicos y el deterioro cognitivo. Se sabe que más de 200 genes en el cromosoma 21 codifican proteínas que pueden tener efectos directos e indirectos sobre la homeostasis celular, tisular, orgánica y sistémica.
Funciones de los Genes Clave
- Regulación de Funciones Oxidativas: El estrés oxidativo es un desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes a favor de los oxidantes, lo que lleva a la interrupción de la señalización redox y al posible daño celular.
- ¿Qué es un Oxidante? Un radical libre es cualquier especie química que contiene uno o más electrones desapareados en un orbital atómico.
Fuentes de Especies Reactivas de Oxígeno (ROS)
- Mitocondrias
- Membranas del retículo endoplasmático
- Membranas nucleares y plasmáticas
- Peroxisomas
- Enzimas citosólicas
El estrés oxidativo puede resultar de una disminución de antioxidantes y un aumento en la producción de especies reactivas. Este estrés lleva a modificaciones celulares. Por ejemplo, la oxidación de carbohidratos, lípidos, proteínas y ácidos nucleicos (ADN y ARN) altera la función celular. Los lípidos oxidados pueden dañar las membranas celulares, que son ricas en lípidos y fosfolípidos. La oxidación afecta la estructura y función de la membrana, liberando productos de oxidación de lípidos que pueden modificar proteínas y ADN, afectando la integridad celular.
Implicaciones de la Oxidación de Lípidos y Proteínas
- Oxidación de Lípidos: Afecta la estructura y función de la membrana, potencialmente liberando productos que modifican proteínas y ADN.
- Oxidación de Proteínas: Altera la estructura y función, aumenta la susceptibilidad a la proteólisis.
- Oxidación de Ácidos Nucleicos: Modifica las bases del ADN, causa entrecruzamiento entre ADN y proteínas, e induce mutagénesis.
Inhibición de la Calcineurina
La enzima calcineurina (PPP3C) o proteína fosfatasa 2B de serina-treonina cataliza la desfosforilación de fosfoproteínas y depende del calcio. Inhibir la calcineurina afecta a los neuroreceptores involucrados en compuestos químicos como la dopamina, el ácido gamma-aminobutírico (GABA) y el NMDA. Esto puede conducir a síntomas similares a la esquizofrenia, deterioro de la memoria de trabajo, déficit de atención, comportamiento social anómalo y otras anormalidades.
Receptores NMDA
Los receptores NMDA son receptores celulares en un subgrupo (GluN) de receptores ionotrópicos. Desempeñan un papel crucial en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria.
Estructura Cerebral en el Síndrome de Down
Las personas con síndrome de Down muestran volúmenes cerebrales más pequeños y una superficie cortical reducida. Sus cerebros exhiben una disminución en las capacidades de proliferación y diferenciación de células progenitoras neuronales (NPCs) y una mayor muerte celular. El estrés oxidativo daña las células al reducir la proliferación y diferenciación, lo que lleva a una muerte celular programada prematura. La neurogénesis es deficiente.
Conclusión
El síndrome de Down no está influenciado únicamente por la alimentación. Es esencial comprender qué está oxidado en el organismo. Abordar el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial desde una perspectiva bioquímica es vital para desarrollar tratamientos efectivos y mejorar la calidad de vida de las personas con síndrome de Down.
